La produzione del crossover Mercedes-Benz M-class venne avviata nel 1997 e continua tuttora. Inizialmente i modelli venivano assemblati nella città di Vance, Alabama, negli Stati Uniti. A partire dal 1999 il modello inizia ad essere prodotto anche a Graz, in Austria. Al momento sono state realizzate tre generazioni e due restyling del modello.

Inizialmente, la Mercedes-Benz M-class avrebbe dovuto sostituire la già esistente Mercedes-Benz G-class che al momento della creazione del nuovo modello aveva raggiunto gli undici anni di produzione. Lo sviluppo del crossover venne avviato nel 1993. Il design e le caratteristiche tecniche del prototipo vennero migliorate ripetutamente: un fatto che ritardò non poco l'avvio della produzione in serie del modello.

L'automobile di di serie venne prodotta sino al 1997 e venne creata sulla base della Mercedes-Benz Classe G. Tutte le motorizzazioni del modello erano dotate di trazione integrale 4Matic, questo sistema trasferiva il momento del motore direttamente a ciascuna ruota attraverso dei differenziali indipendenti. Inoltre, tutti i pacchetti includevano il sistema 4-ETS che fu testato per la prima volta su questo modello.

Nel 1998, il modello venne nominato "Crossover dell'anno" durante il motor show statunitense. Nel 1999 l'auto vinse inoltre il premio "World Car Award".

Nel 2002 venne eseguito il restyling della prima generazione del modello. Le auto ottennero dei nuovi elementi ottici anteriori e posteriori, nuovi indicatori di direzione, paraurti anteriore modificato, cerchi da 17 pollici e specchietti laterali integrati. La qualità dei materiali delle rifiniture interne venne considerevolmente migliorato.

Il modello aggiornato Mercedes-Benz M-class W164 venne presentato al salone dell'auto statunitense nel 2005. L'esterno dell'auto venne rivisto quasi completamente: il modello divenne più sportivo. Gli indici aerodinamici vennero migliorati considerevolmente.

La Mercedes-Benz M-class di seconda generazione venne premiata come "Best Sport Crossover" durante il concorso "Candadian Car of the Year" tenutosi nel 2006. Questo crossover venne considerato il più potente in circolazione al tempo.

Nel 2008 venne considerevolmente rielaborato il design interno del modello. Inoltre, vennero leggermente modificate le forme dei fari anteriori, di entrambi i paraurti e degli specchietti retrovisori. Inoltre i designer decisero di ampliare la griglia del radiatore.

Dopo numerose modifiche tecniche, la casa automobilistica presentò, nel 2011, il modello di terza generazione della Mercedes-Benz M-class. I progettisti modernizzarono la trasmissione ed i motori in modo da ridurre il consumo di carburante Inoltre, vennero installati dei sistemi di controllo di crociera, l'assistenza alla guida e lo stabilizzatore. Questo permise di ottenere la massima controllabilità e stabilità dell'auto persino su strade dissestate.

La Mercedes-Benz Classe M di terza generazione venne nominata "Luxury Crossover SUV" e ritenuta come il miglior veicolo per gli americani secondo un sondaggio condotto da AutoPacific.